João Paulo Lira Barros Almeida de Sousa1; Daniel Bekhor2; Celso Fernando Saito Filho3; Elisa Almeida Sathler Bretas4; Giuseppe D’Ippolito5
RESUMO
Novas técnicas de exames têm sido desenvolvidas com o objetivo de se obter não apenas uma avaliação estrutural, mas também uma análise funcional e metabólica de diversos órgãos e tipos de lesões. Entre estas ferramentas, a perfusão por tomografia computadorizada (PTC) tem despertado o interesse de muitos pesquisadores em estudar a sua aplicabilidade em órgãos e doenças abdominais. Entre estas aplicações podemos citar a avaliação do comportamento biológico de tecidos sadios e doentes, a diferenciação de processos inflamatórios de tumorais e o diagnóstico da recidiva tumoral após terapêuticas minimamente invasivas. A principal característica da PTC reside na sua capacidade de caracterizar comportamentos perfusionais distintos e que traduzem alterações biológicas de determinadas lesões e tecidos doentes. Dessa forma, o nosso objetivo foi realizar uma ampla revisão da literatura, mostrando as principais técnicas e protocolos utilizados nos exames de PTC, as principais indicações, vantagens e desvantagens do método, além de propor um protocolo de exame que possa ser introduzido na rede privada e pública de saúde, com reprodutibilidade e simplicidade de implementação.
Palavras-chave: Perfusão; Tomografia computadorizada; Biomarcadores; Angiogênese; Neoplasia; Meios de contraste.
ABSTRACT
New imaging techniques have been developed with the objective of obtaining not only a structural assessment, but also a metabolic and functional analysis of different organs and types of lesions. Among such tools perfusion computed tomography (PCT) has recently aroused the interest of many researchers in studying the applicability of such imaging modality in the evaluation of abdominal organs and diseases. Analysis of the biological behavior of healthy and diseased tissues, differentiation of inflammatory processes from tumors, and diagnosis of tumor recurrence after minimally invasive therapies can be mentioned as applications of such an imaging modality. The main features of PCT are related to its ability to characterize different perfusional behaviors reflecting biological changes of certain lesions and diseased tissues. Thus, the present study was aimed at carrying out a comprehensive literature review, describing the key techniques and protocols utilized in PCT imaging, main clinical applications, advantages and disadvantages of the method, besides proposing an imaging protocol that can be adopted by both private and public health services, with good reproducibility and easy implementation.
Keywords: Perfusion; Computed tomography; Biomarkers; Angiogenesis; Neoplasm; Contrast media.
INTRODUÇÃO Nos últimos anos observamos expressiva evolução na área da radiologia e diagnóstico por imagem, com o surgimento da tomografia computadorizada multidetectores (TCMD) com até 320 canais e da ressonância magnética (RM) de alto campo (3 T), entre outros métodos, com a consequente obtenção de imagens com maior qualidade e precisão. No contexto dessa evolução, na tentativa de se obter não apenas uma avaliação estrutural, mas também uma análise funcional e metabólica de diversos órgãos e tipos de lesões, novas técnicas de exames têm sido desenvolvidas. Dentre essas novas modalidades de imagem, que fornecem não apenas informações estruturais, mas também funcionais, podemos citar a difusão e a espectroscopia por RM, o PET-CT e a perfusão por RM e TC. Os dados fornecidos por este grupo de exames de imagem têm sido denominados de biomarcadores, por permitirem analisar o comportamento biológico de tecidos sadios e doentes e possibilitando, assim, entre outras utilidades, predizer precocemente a resposta terapêutica a tratamentos quimioterápicos, principalmente aqueles que utilizam drogas com propriedades citostáticas e antiangiogênicas(1). As indicações são bastante variadas, entre as quais podemos citar a diferenciação entre processos inflamatórios e tumorais, o grau de comprometimento funcional de certos órgãos, a presença de tecido tumoral residual ou recidivado após terapêuticas minimamente invasivas, entre outras(1—7). Entre estas ferramentas, a perfusão por TC (PTC) tem despertado, recentemente, o interesse de muitos pesquisadores(1,3,5,7), em virtude da sua reprodutibilidade, robustez e eficácia, decorrente da maior disponibilidade de tomógrafos equipados com tecnologia de múltiplos detectores (TCMD) e atualmente disponíveis na rede pública, como na nossa Instituição. APLICAÇÕES DO MÉTODO A PTC é técnica relativamente recente, que permite um estudo funcional dos tecidos pela avaliação de sua vascularização. Este método mensura as alterações temporais na densidade tecidual, após a injeção de meio de contraste intravenoso, usando séries dinâmicas de aquisição de imagens(1). A PTC assumiu, inicialmente, um papel de destaque na avaliação de pacientes com insulto vascular cerebral isquêmico agudo, pois permite uma análise estrutural e funcional do status vascular cerebral, auxiliando no planejamento terapêutico e, consequentemente, influenciando na avaliação do prognóstico do paciente(8). Nos últimos anos ocorreu uma ampliação do uso deste método, para a radiologia abdominal, principalmente no campo oncológico, em que a PTC tem sido utilizada no diagnóstico, estadiamento, avaliação prognóstica e monitoração da resposta terapêutica, com potencial para ser o método de escolha para a avaliação da resposta tumoral a drogas antiangiogênicas, bem como a tratamentos minimamente invasivos, tais como a embolização intra-arterial, a alcoolização percutânea e a termoablação por radiofrequência(1,6,9,10). Estudos têm mostrado, ainda, outras utilidades da PTC no campo abdominal, como na diferenciação entre diverticulite e neoplasia colorretal(7), na avaliação das alterações perfusionais na cirrose hepática(2,4,5,11) e na avaliação pós-transplante de órgãos(12). Alguns resultados obtidos nesses estudos têm-se revelado bastante interessantes, como os observados na diferenciação entre diverticulite e câncer colorretal(7) e na avaliação de pacientes com pancreatite aguda grave(13). Na pancreatite aguda, a PTC tem mostrado sensibilidade de 100% e especificidade de 95% na detecção de isquemia pancreática, o que pode auxiliar em predizer um posterior desenvolvimento de necrose pancreática(13). Sabe-se que a necrose pancreática aumenta substancialmente a morbimortalidade do paciente e sua detecção precoce permite um tratamento mais intensivo, prevenindo outras complicações e melhorando, assim, o prognóstico(13). Também na distinção entre diverticulite e o câncer colorretal, a PTC revelou-se útil ao permitir identificar uma diferença significativa entre os principais parâmetros perfusionais dos pacientes com câncer colorretal e os pacientes com diverticulite. Foi observado que o volume sanguíneo (blood volume — BV) e o fluxo sanguíneo (blood flow — BF) apresentam, respectivamente, sensibilidade de 80% e especificidade de 75% para o diagnóstico de câncer(7). TÉCNICA DO EXAME: PRINCÍPIOS BÁSICOS O estudo e a análise por PTC são baseados nas mudanças temporais de atenuação tecidual, medidas em unidades Hounsfield (UH), após administração intravenosa do meio de contraste. O realce tecidual depende da concentração de iodo no tecido e de forma indireta reflete a vascularização tecidual e a fisiologia vascular(14,15). Após a administração do contraste iodado, o realce tecidual pode ser dividido em duas fases, baseadas na sua distribuição no compartimento intra e extravascular(14). Na fase inicial, o realce é puramente atribuído à distribuição do contraste no interior do espaço intravascular, e esta fase usualmente dura cerca de 40 a 60 segundos, após a chegada do meio de contraste neste compartimento(1,2,14—16). Na segunda fase, o contraste passa do compartimento intravascular para o extravascular, através da membrana basal. Desta forma, o realce tecidual resulta da distribuição do meio de contraste entre esses dois compartimentos(1,14). Na primeira fase, o realce é determinado em grande parte pelo fluxo sanguíneo tecidual e pelo volume sanguíneo, ao passo que na segunda fase é mais influenciado pela permeabilidade vascular(1). O fluxo sanguíneo ou perfusão é definido como sendo o fluxo sanguíneo através do tecido de interesse por unidade de tempo e volume e medido em mililitros de sangue por 100 gramas de tecido por minuto (ml/100 g/min). O volume sanguíneo é o volume de sangue que passa pela região de interesse, medido em mililitros de sangue por 100 gramas de tecido (ml/100 g). O pico de realce (peak enhancement — PE) representa o pico de realce tecidual decorrente da administração do meio de contraste e medido em UH(10). O tempo para o pico de realce (time to peak — TTP) é definido como o tempo decorrido para se atingir o pico de realce e é medido em segundos. Já o tempo de trânsito médio (mean transit time — MTT) representa o tempo médio que o sangue leva para atravessar a rede capilar de uma determinada região passando das arteríolas para as vênulas e é medido em segundos. A superfície de permeabilidade (permeability surface — PS) está relacionada ao coeficiente de difusão das moléculas do meio de contraste através dos poros do endotélio capilar para o espaço extravascular e é medida em ml/100 g/min(10). Com os atuais aparelhos tomográficos é possível obter imagens de forma rápida e sucessiva de uma área de interesse durante essas duas fases, captando as mudanças temporais da atenuação tecidual e aplicando a estas imagens modelos matemáticos apropriados para que a perfusão tecidual possa ser quantificada(1,2,14). Os dois modelos matemáticos mais usados para o processamento dos dados são o compartimental e o deconvolucional, o que, de certa forma, influenciará o desenho de protocolo de exame(1,2). Modelos matemáticos a) Modelo compartimental Neste modelo, a análise pode ser realizada pela utilização do método compartimental único ou pelo método duplo(2,10,16). No método compartimental único assume-se que os espaços intra e extravasculares são compartimento único, e o cálculo da perfusão tecidual é baseado no princípio da conservação de massa no interior do sistema (princípio de Fick). Por este princípio, estima-se a perfusão usando o ponto máximo da curva de concentração tecidual normalizado para curva de concentração arterial do contraste em relação ao tempo (função de entrada de dados de fluxo arterial)(2,10,15). O método compartimental duplo assume que os compartimentos intra e extravascular são compartimentos distintos(1,2). Este modelo utiliza a técnica chamada de análise de Patlak, a qual quantifica a passagem do contraste do espaço intravascular para o extravascular e mensura a permeabilidade capilar e o volume sanguíneo(2,10,14—16). b) Modelo deconvolucional Este modelo é baseado no uso da curva arterial e da curva de tempo-concentração tecidual (tissue time-concentration curve), para calcular a função de resíduo de impulso (impulse residue function — IRF) do tecido de interesse(1,2), onde IRF é uma curva tecidual teórica que é obtida a partir das informações de dados de fluxo arterial direto (direct arterial input). A elevação da curva reflete a perfusão tecidual e a área abaixo da curva reflete o volume sanguíneo(2). Estudos preliminares mostram forte correlação entre os resultados obtidos pelos dois modelos, sugerindo que eles são equivalentes(2). Porém, existem diferenças entre os modelos quanto a sua validação, suscetibilidade ao movimento e ruído(2,17). A análise compartimental é baseada na hipótese de que o bolus de meio de contraste deve estar retido no órgão de interesse no momento da mensuração, o que pode resultar em uma subestimação dos valores perfusionais em órgão com rápido transito vascular(1,2,18). A análise deconvolucional, no entanto, assume que a forma do IRF é um platô com um washout exponencial único. Embora esta hipótese seja validada para a maioria dos órgãos, pode não ser adequada para órgão com complexa via de circulação(1,2,18). Sendo assim, o método compatimental é preferível na avaliação de órgãos com complexa via de circulação, como baço e rins(1). Também é bastante útil na avaliação hepática, pois estima separadamente os componentes arterial e portal(19—23). Por outro lado, o método deconvolucional é apropriado para mensurar baixos valores de perfusão tecidual (< 20 ml/min/100 ml), tipicamente observados nos casos de tumores pós-tratamento(1,2,19,20). O modelo deconvolucional é menos sensível ao ruído, permitindo o uso de menores correntes no tubo (kV) e a aquisição de imagens com melhor resolução temporal. No modelo compartimental, a presença de ruído nas imagens pode resultar em erros no cálculo dos valores perfusionais(1). Diversos fabricantes adotam modelos distintos de cálculo da PTC nos seus equipamentos (Tabela 1). Protocolo de exame Vários protocolos de PTC têm sido propostos e dependem de muitas variáveis, tais como órgão de interesse, modelo matemático utilizado (compartimental ou deconvolucional), equipamento disponível e objetivo clínico. Entre estas variáveis, o modelo matemático e o equipamento utilizado interferem diretamente no protocolo de exame (por exemplo: volume de contraste, velocidade de injeção e intervalo entre início da injeção e da aquisição de dados ou delay) e em seus parâmetros técnicos (kV e mAs). Desta forma, iremos detalhar cada uma destas variáveis. Tipicamente, a PTC consiste em uma fase sem contraste intravenoso, seguida de uma fase contrastada em que são obtidas imagens dinâmicas da área de interesse. A aquisição dinâmica das imagens pode incluir o estudo da primeira passagem do contraste, o estudo tardio, ou ambos, conforme os parâmetros a serem avaliados(2). a) Fase sem contraste É a primeira fase do exame, em que se realiza uma varredura desde as bases pulmonares até a sínfise púbica, utilizando os parâmetros técnicos habituais de cada serviço. Esta fase, basicamente, serve para localizar e demarcar a área de interesse (ou área de cobertura) que irá ser analisada após a administração do meio de contraste. Esta área de cobertura dependerá da configuração do tomógrafo utilizado. Equipamentos com 4 ou 16 canais possuem área de cobertura de até 2 cm; os com 64 canais possuem área de cobertura de 4 cm. Áreas de cobertura maiores (8 a 16 cm) são possíveis em equipamentos com 128 e 320 canais ou com diversos algoritmos de reconstrução(1). b) Fase dinâmica (pós-contraste) Esta fase é a mais importante do estudo, pois por intermédio dela se obtêm os dados necessários para o processamento e análise perfusional. Nesta fase são obtidas imagens da área previamente demarcada, de forma dinâmica, após administração do meio de contraste. Para o estudo de primeira passagem do contraste, utilizando o método deconvolucional, as imagens são obtidas a cada segundo; no método compartimental as imagens são obtidas a cada 3 a 5 segundos, durante os primeiros 40 a 60 segundos(2,4,7). Com esta aquisição dinâmica conseguimos acompanhar a chegada do meio de contraste e sua primeira passagem através do compartimento intravascular(1). Para se obter esta fase, alguns parâmetros técnicos são de extrema importância, como o mAs, o kVp, o volume e a concentração do meio de contraste e a sua velocidade de injeção, pois influem diretamente nos resultados obtidos. Observa-se, na literatura, grande variação destes parâmetros, os quais dependem do tomógrafo empregado (marca e número de detectores) e do modelo matemático que é utilizado na análise dos dados. Deste modo, comentaremos a respeito de cada um deles. b.1) Parâmetros técnicos (mAs e kVp) A utilização de baixa voltagem (kVp) e corrente do tubo (mAs) é recomendada para reduzir a dose de radiação recebida pelo paciente. Voltagem do tubo entre 80 e 100 kVp é geralmente apropriada para a maioria das aplicações clínicas em PTC(1,2,10). A análise da literatura mostra grande variação nos valores de mAs (entre 50 e 250 mAs), na dependência do modelo matemático que será utilizado. Para o método deconvolucional recomenda-se adotar valores entre 50 e 100 mAs. Para o método compartimental são necessários valores de mAs mais altos, entre 100 e 250(1,5,24) (Tabela 2).