Aline Costa Calixto1; Augusto Henriques Fulgêncio Brandão2; Luana Lopes Toledo1; Henrique Vítor Leite3; Antônio Carlos Vieira Cabral4
RESUMO
OBJETIVO: Avaliar, para a predição de pré-eclâmpsia, a capacidade associada da dopplerfluxometria de artérias uterinas e da dilatação fluxo-mediada da artéria braquial (FMD), como métodos de avaliação da perfusão placentária e da função endotelial. MATERIAIS E MÉTODOS: Um total de 91 pacientes consideradas de risco para o desenvolvimento de pré-eclâmpsia foi recrutado do serviço de pré-natal de nossa instituição. Todas foram submetidas a FMD e a dopplerfluxometria de artérias uterinas entre 24 e 28 semanas de gestação. Cálculos de sensibilidade e especificidade dos dois exames isolados e associados foram realizados. RESULTADOS: Do total de 91 pacientes recrutadas, 19 desenvolveram pré-eclâmpsia, sendo que as restantes se mantiveram normotensas. Para a predição de pré-eclâmpsia, a dopplerfluxometria de artérias uterinas, através da presença da incisura protodiastólica bilateral, apresentou sensibilidade de 63,1% e especificidade de 87,5%. Considerando um valor de corte de 6,5%, a FMD apresentou sensibilidade de 84,2% e especificidade de 73,6%. Os dois testes associados, em análise paralela, apresentaram sensibilidade de 94,2% e especificidade de 64,4%. CONCLUSÃO: A associação entre a dopplerfluxometria de artérias uterinas e a FMD mostrou-se uma estratégia interessante para a predição de pré-eclâmpsia, o que pode representar um impacto positivo no acompanhamento pré-natal das pacientes consideradas de risco para pré-eclâmpsia.
Palavras-chave: Pré-eclâmpsia; Dopplerfluxometria; Endotélio vascular; Predição.
ABSTRACT
OBJECTIVE: To evaluate the association of Doppler of uterine artery and flow-mediated dilation of brachial artery (FMD) in the assessment of placental perfusion and endothelial function to predict preeclampsia. MATERIALS AND METHODS: A total of 91 patients considered as at risk for developing preeclampsia were recruited at the prenatal unit of the authors' institution. All the patients underwent FMD and Doppler of uterine arteries between their 24th and 28th gestational weeks. Calculations of sensitivity and specificity for both isolated and associated methods were performed. RESULTS: Nineteen out of the 91 patients developed preeclampsia, while the rest remained normotensive. Doppler flowmetry of uterine arteries with presence of bilateral protodiastolic notch had sensitivity of 63.1% and specificity of 87.5% for the prediction of preeclampsia. Considering a cutoff value of 6.5%, FMD showed sensitivity of 84.2% and specificity of 73.6%. In a parallel analysis, as the two methods were associated, sensitivity was 94.2% and specificity, 64.4%. CONCLUSION: The association of Doppler study of uterine arteries and FMD has proved to be an interesting clinical strategy for the prediction of preeclampsia, which may represent a positive impact on prenatal care of patients considered as at high-risk for developing such a condition.
Keywords: Preeclampsia; Doppler flowmetry; Vascular endothelium; Prediction.
INTRODUÇÃO As doenças hipertensivas específicas da gravidez são responsáveis pela maior parcela da mortalidade materna e morbidade perinatal no mundo. A pré-eclâmpsia (PE) destaca-se nesse cenário, aumentando o risco de eventos como descolamento prematuro de placenta, insuficiência renal aguda, hemorragia cerebral, insuficiência hepática, edema pulmonar e coagulação intravascular disseminada, além da possível progressão às formas graves, como eclâmpsia e síndrome HELLP. No mundo, 10-15% das mortes maternas estão diretamente associadas à PE ou à eclampsia(1). A morbi-mortalidade é também importante no feto e no recém-nascido, em função do risco aumentado de crescimento intrauterino restrito e parto pré-termo nas gestações afetadas pela PE. Apesar da relevância clínica e social desta afecção, a sua predição mostra-se um desafio ainda nos dias atuais e, portanto, uma área fértil para estudos. A PE é uma condição multifatorial caracterizada por elevação da pressão arterial associada a proteinúria, com manifestação clínica na segunda metade da gestação, tipicamente. É conhecida e documentada a sua associação aos problemas no desenvolvimento da vascularização placentária no início da gravidez(2,3). Essas alterações podem resultar em hipoperfusão da placenta e, assim, causar hipóxia e isquemia. A partir disso, a produção de fatores antiangiogênicos e outras substâncias capazes de provocar disfunção endotelial sistêmica é aumentada. Um endotélio lesado é caracterizado por aumento da permeabilidade vascular, vasoconstrição, ativação do sistema de coagulação e hemólise microangiopática. Todas essas alterações descritas são as responsáveis pela hipertensão, pela proteinúria e pelas outras manifestações clínicas da PE - distúrbios visuais, cefaleia, epigastralgia, trombocitopenia e comprometimento hepático. A disfunção endotelial sistêmica que ocorre a partir da cadeia de eventos iniciada com a placentação inadequada explica as manifestações clínicas da PE(4). Elevação da pressão arterial resulta de uma desregulação no controle do tônus da parede vascular. Proteinúria e edema são causados pelo aumento da permeabilidade vascular. Coagulopatia é resultado da expressão endotelial anormal de fatores da coagulação. Cefaleia e convulsão, sintomas visuais, epigastralgia e restrição do crescimento fetal são sequelas da disfunção endotelial vascular de órgãos-alvos - cérebro, fígado, rins e placenta. Evidências laboratoriais que corroboram a relação entre disfunção endotelial sistêmica e PE incluem: aumento da concentração sanguínea de fibronectina, fator VIII e trombomodulina(5); vasodilatação fluxo-mediada prejudicada(6); vasorrelaxamento acetilcolina-mediada prejudicado(7); diminuição da produção de vasodilatadores, como óxido nítrico e prostaciclina; aumento da produção de vasoconstritores, tais como endotelinas e tromboxanos; e biofisicamente, pelo comprometimento da dilatação fluxo-mediada da artéria braquial (FMD)(8,9). A partir deste breve entendimento sobre a fisiopatologia da PE, pode-se perceber a má perfusão placentária e a disfunção endotelial como os dois eventos mais marcantes no desenvolvimento desta afecção. Uma vez que ambos antecedem as manifestações clínicas da doença e considerando as evidências citadas, sugere-se que métodos clínicos que avaliem esses dois eventos possam ser úteis para a predição da PE. O objetivo do presente estudo é avaliar a associação entre a dopplerfluxometria de artérias uterinas e a FMD como métodos de predição de PE. Os testes avaliam, respectivamente, a perfusão placentária e a função endotelial, como já visto, determinantes nos eventos-base da fisiopatologia da PE, que antecedem as manifestações clínicas da doença. MATERIAIS E MÉTODOS Pacientes Um total de 91 pacientes foi recrutado no serviço de pré-natal de alto risco do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC-UFMG) para este estudo longitudinal. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa do HC-UFMG. Após a consulta médica regular de pré-natal entre 24+0 semanas e 27+6 semanas de gestação, as pacientes foram convidadas a participar da presente pesquisa. As pacientes selecionadas para participar do estudo foram informadas da sua realização no momento do recrutamento e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Após o consentimento, as pacientes foram submetidas ao exame de FMD e dopplerfluxometria de artérias uterinas. Todos os exames foram realizados sempre por um mesmo profissional do HC-UFMG, treinado e certificado em ultrassonografia. Desse total de 91 pacientes, 19 gestações foram complicadas pela PE e 72 gestantes não foram diagnosticadas com PE até duas semanas após o parto. Todas as pacientes selecionadas para o estudo apresentavam pelo menos um dos seguintes fatores de risco para o desenvolvimento de PE, segundo estudo de Duckitt et al.(10): hipertensão arterial crônica (23; 25,5%); diabetes mellitus pré-gestacional (segundo critérios definidos pela American Diabetes Association em 2011(11)) (16; 17,5%); história pessoal de PE em gestação anterior (21; 23,0%); história familiar (mãe ou irmã) de PE (16; 17,5%); índice de massa corporal elevado (definido como > 35 kg/m2) (15; 16,5%). Considerou-se portadora de hipertensão arterial crônica: a paciente que havia sido diagnosticada como hipertensa antes da gestação; a que apresentava níveis pressóricos superiores a 140 × 90 mmHg antes da 20ª semana de gestação; a que permaneceu hipertensa por, no mínimo, 12 semanas após o parto. O diagnóstico de PE foi realizado de acordo com os critérios definidos pelo National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy, 2000(12). Segundo esta classificação, a PE é definida como elevação da pressão arterial após 20 semanas de gestação (níveis pressóricos > 140 × 90 mmHg em duas medidas com intervalo de seis horas), acompanhada pela presença de proteinúria (1+ ou mais na medida de proteinúria de fita ou proteinúria 24 horas maior que 0,3 g/24 horas). A sobreposição de PE em pacientes com hipertensão arterial crônica foi considerada, de acordo com boletim do American College of Obstetricians and Gynecologists(13), modificado em nosso serviço, quando um dos seguintes fatores se fazia presente: 1) elevações acentuadas da pressão arterial (maior que 160 × 110 mmHg); 2) proteinúria maciça (mais de 2,0 g/24 horas); 3) os níveis pressóricos aumentavam significativamente após um período de bom controle; 4) a creatinina sérica atingindo valores superiores a 1,2 mg/dl. Métodos Dilatação fluxo-mediada da artéria braquial A técnica de avaliação da FMD foi realizada usando-se aparelho de ultrassonografia com Doppler colorido SonoAce 8800 (Medison; Seul, Coreia do Sul) com transdutor linear de 4-8 MHz. As pacientes foram colocadas em repouso por 15 minutos, em decúbito dorsal. Realizou-se a medida da pressão arterial de todas as gestantes e a artéria braquial foi identificada medialmente na fossa antecubital do membro superior dominante. Uma imagem do vaso foi obtida a aproximadamente 5 cm do cotovelo do membro superior, realizado um corte longitudinal (modo B) durante o momento de menor distensão do vaso, que corresponde à diástole cardíaca, sendo obtida através do resgate de imagens pelo cine loop do equipamento. A imagem foi congelada para obtenção da média de três medidas do calibre do vaso (D1). Após esta primeira aferição, o manguito do esfigmomanômetro, posicionado distalmente (no antebraço) ao local da medida da artéria braquial, foi insuflado por 5 minutos até uma pressão superior a 250 mmHg, e posteriormente desinsuflado vagarosamente. A média de três novas medidas do calibre do vaso foi obtida com a mesma técnica descrita anteriormente, após um minuto da desinsuflação do manguito (D2). O valor da FMD foi obtido pelo cálculo da seguinte fórmula: FMD (%) = [(D2 - D1)/D1] × 100 onde: D1 = diâmetro basal e D2 = diâmetro pós-oclusão. Dopplerfluxometria de artérias uterinas A dopplerfluxometria de artérias uterinas é realizada com o transdutor convexo com 3,5 MHz de frequência. A insonação das artérias é feita em seu terço proximal, com angulação máxima de 60º. A avaliação de fluxo das artérias uterinas é feita a partir de uma onda, similar a no mínimo três outras simétricas encontradas. A presença da incisura protodiastólica foi o parâmetro considerado na onda de fluxo, sendo o exame considerado alterado somente se a incisura esteve presente bilateralmente. Análise estatística A normalidade dos dados contínuos foi verificada com o teste de Shapiro-Wilk. O teste t de Student foi utilizado para comparação de variáveis com distribuição normal entre os grupos de pacientes que desenvolveram PE e o grupo que não desenvolveu PE. O teste qui-quadrado de Pearson foi utilizado para comparação de variáveis categóricas e o teste t de Student de para comparação de variáveis contínuas sem distribuição normal. Significância estatística foi definida com p < 0,05. As análises foram feitas utilizando-se o software SPSS®19 (SPSS Inc.; Chicago, EUA). Os cálculos de sensibilidade e especificidade foram feitos isoladamente ou associados em paralelo. Para determinação do valor de corte da FMD foi utilizado valor definido em estudo realizado em nossa instituição, com população considerada de alto risco para desenvolvimento de PE. RESULTADOS Das 91 pacientes selecionadas, 19 desenvolveram PE e 72 permaneceram normotensas durante a gestação toda, o parto e puerpério. A Tabela 1 apresenta os dados demográficos e gestacionais, assim como análise dos testes ultrassonográficos das pacientes que desenvolveram PE e do grupo sem desenvolvimento de PE. A dopplerfluxometria de artérias uterinas foi considerada alterada quando se verificou a presença de incisuras protodiastólicas bilateralmente. O exame de FMD foi considerado alterado se o valor percentual de dilatação da artéria braquial após a hiperemia induzida foi inferior a 6,5%. A Tabela 2 apresenta os valores de sensibilidade e especificidade dos testes, isolados ou associados em paralelo, para a predição de PE.